Venlafaxina
Comprimidos
Uso adulto
Apresentações e composição - EFEXOR 37,5
mg: Cartucho com 14 e 28 comprimidos. Cada comprimido contém 37,5 mg
de venlafaxina. EFEXOR 50 mg: Cartucho com 30 comprimidos. Cada comprimido
contém 50 mg de venlafaxina. EFEXOR 75 mg: Cartucho com 14 e
28 comprimidos. Cada comprimido contém 75 mg de venlafaxina. Excipientes:
Celulose microcristalina, lactose spray dried, glicolato de amido sódio,
estearato de magnésio, pigmento amarelo de óxido de ferro e pigmento
marrom de óxido de ferro.
Informações técnicas - Venlafaxina (EFEXOR*) é um antidepressivo estruturalmente novo para administração oral. É quimicamente designado cloridrato de (R/S)-1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] ciclo-hexanol ou cloridrato de (±)-1-[alfa-[(dimetilamino)-metil]-p-metoxibenzil] ciclo-hexanol. Não tem relação química com os antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros agentes antidepressivos disponíveis. Fórmula molecular: C17H27NO2HCI. Peso molecular: 313,87.
Farmacologia clínica - Farmacodinâmica: A ação antidepressiva da venlafaxina em humanos parece estar associada com sua potencialização da atividade neurotransmissora no sistema nervoso central (SNC). Estudos pré-clínicos mostraram que a venlafaxina e seu principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina, são potentes inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, inibindo também, fracamente, a recaptação de dopamina. Estudos em animais indicam que os antidepressivos tricíclicos podem reduzir a sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos após administração crônica. Já a venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina reduzem a sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos tanto após administração aguda (dose única) quanto crônica. Estes resultados podem sugerir um início de efeito clínico mais rápido para a venlafaxina. A venlafaxina e seu principal metabólito parecem ser equipotentes quanto à sua ação global na recaptação de neurotransmissores e ligação aos receptores. Em estudos in vitro, a venlafaxina não demonstrou afinidade por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou adrenérgicos em cérebro de rato. A atividade farmacológica nestes receptores pode estar relacionada a vários efeitos colaterais observados com outros antidepressivos, como efeitos anticolinérgico, sedativo e cardiovascular. Venlafaxina não apresenta atividade inibidora da monoaminoxidase. Estudos in vitro demonstraram que a venlafaxina virtualmente não apresenta afinidade por receptores de opiáceos, benzodiazepinas, fenciclidina (PCP) ou ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). A venlafaxina também não produziu liberação de norepinefrina em preparados de tecido cerebral. Não há significante atividade estimulante do sistema nervoso central (SNC) em roedores. Em estudos de discriminação de drogas em primatas, venlafaxina não apresentou significante risco de abuso por estimulação ou depressão. Estudos clínicos realizados com a finalidade de analisar os efeitos da venlafaxina no comportamento de indivíduos sadios, mostraram que não há comprometimento clinicamente significante no desempenho psicomotor, cognitivo ou comportamental complexo. Farmacocinética: A venlafaxina é bem absorvida e sofre amplo efeito de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas da venlafaxina variam aproximadamente de 33 a 172 ng/ml após doses únicas de 25 a 150 mg, e são alcançadas em aproximadamente 2,4 horas. A venlafaxina é amplamente metabolizada no fígado. O principal metabólito ativo da venlafaxina é a O-desmetilvenlafaxina. A meia-vida da venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina é de aproximadamente 5 e 11 horas, respectivamente. As concentrações plasmáticas máximas da O-desmetilvenlafaxina variam aproximadamente de 61 a 325 ng/ml e são alcançadas em aproximadamente 4,3 horas. Os níveis plasmáticos de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina têm boa correlação com as doses administradas. A ligação de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina a proteínas plasmáticas é inferior a 35% (respectivamente 27% e 30%). Portanto, interações medicamentosas com venlafaxina devido a ligações protéicas não são esperadas. A excreção da venlafaxina e seus metabólitos é principalmente renal. Aproximadamente 87% de uma dose de venlafaxina é encontrada na urina em 48 horas após a administração, nas seguintes formas: inalterada; O-desmetilvenlafaxina não-conjugada; O-desmetilvenlafaxina conjugada; outros metabólitos. Resultados clínicos relacionados à absorção, metabolismo e excreção: A administração de venlafaxina com alimentos prolonga em aproximadamente 20 a 30 minutos o tempo de alcance da concentração plasmática máxima (Cmáx), mas não interfere na concentração máxima ou na extensão da absorção. Da mesma forma, alimentos não interferem na concentração máxima ou na extensão de formação de O-desmetilvenlafaxina. Idade e sexo do paciente não afetam significantemente a farmacocinética de venlafaxina. Uma redução de 20% no clearance foi observada para O-desmetilvenlafaxina em pacientes acima de 60 anos, o que provavelmente decorreu da redução na função renal própria da idade. Não foi registrado acúmulo de venlafaxina ou O-desmetilvenlafaxina durante administração prolongada em indivíduos sadios. Em alguns pacientes com cirrose hepática compensada, a farmacocinética de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina foi significantemente alterada. A redução tanto no metabolismo de venlafaxina como na eliminação de O-desmetilvenlafaxina resultou na elevação das concentrações plasmáticas de ambas as substâncias. Ajuste de dosagem é recomendado nestes pacientes (ver Posologia). Em pacientes com insuficiência renal moderada a intensa, o clearance total de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina foi reduzido e suas meias-vidas prolongadas. A redução do clearance total foi mais pronunciada em pacientes com clearance de creatinina inferior a 30 ml/min. Ajuste de dosagem é recomendado nestes pacientes (ver Posologia).
Indicações - Venlafaxina é indicada para tratamento da depressão, incluindo depressão associada com ansiedade, tanto em pacientes hospitalizados como ambulatoriais. A eficácia da venlafaxina foi estabelecida em estudos de 4 e 6 semanas com pacientes deprimidos hospitalizados e ambulatoriais, cujos diagnósticos correspondiam principalmente à classificação DSM-III ou DSM-III-R das desordens depressivas maiores, e que apresentavam episódio de depressão maior com ou sem melancolia. Venlafaxina mostrou ser eficaz em tratamentos de médio (até 3 meses) e de longo prazo (até 12 meses). Benefícios de combinar eletroconvulsoterapia com venlafaxina não foram avaliados.
Contra-indicações - 1. Hipersensibilidade conhecida. 2. Uso concomitante em pacientes recebendo inibidores da monoaminoxidase (ver Precauções).
Precauções - Potencial de interação com inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Foram relatados efeitos adversos, alguns sérios, quando o tratamento com venlafaxina foi iniciado logo após a descontinuação de um IMAO e quando um IMAO foi iniciado logo após a descontinuação de venlafaxina. As reações incluíram: tremor, espasmos musculares, sudorese, náusea, vômito, eritema, tontura, hipertermia com quadro semelhante à síndrome neuroléptica maligna, convulsões e morte. Considerando estas reações, bem como interações fatais relatadas com administração concomitante (ou imediatamente posterior) de IMAOs e outros antidepressivos com propriedades farmacológicas similares ao EFEXOR (venlafaxina) recomenda-se não utilizar EFEXOR (venlafaxina) em combinação com um IMAO no mínimo por 14 dias após a suspensão do tratamento com um IMAO. Recomenda-se aguardar pelo menos 7 dias entre a suspensão de EFEXOR® (venlafaxina) e o início de tratamento com um IMAO. Hipertermia, rigidez, espasmo ou contração muscular, instabilidade autonômica, confusão mental incluindo extrema agitação levando a delírio e coma, e quadros semelhantes à síndrome neuroléptica maligna têm sido relatados como conseqüência da administração conjunta de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e IMAOs. Hipertermia severa e convulsões, algumas vezes fatais, têm sido relatados com tratamento concomitante de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. O risco de suicídio deve ser considerado em todos os pacientes deprimidos. Prescrições de venlafaxina devem ser feitas considerando a menor quantidade de comprimidos compatível com o controle adequado do paciente de forma a reduzir a possibilidade de superdosagem. O perfil de segurança de venlafaxina foi baseado em um total de 2.181 pacientes estudados em ensaios clínicos Fases II e III e em dados adicionais de um estudo aberto realizado com 77 pacientes idosos sobre segurança e aceitação clínica de um tratamento de longo prazo com venlafaxina em idosos deprimidos. Para análise das intercorrências mais sérias a população total de 2.258 pacientes foi considerada. Quatro pacientes entre os 2.258 estudados (0,2%) apresentaram um episódio convulsivo. Todos os quatro se recuperaram. Embora esta taxa seja baixa, todos os antidepressivos devem ser introduzidos com cuidado em pacientes com história prévia de distúrbios convulsivos. Rash ocorreu em 4% dos 2.181 pacientes recebendo venlafaxina; 0,7% desenvolveram urticária. Contudo somente 15 pacientes (0,7%) interromperam o tratamento devido a estes efeitos. As erupções foram usualmente maculopapulares e raramente associadas com elevação significante de transaminases ou achados sugestivos de vasculite. O quadro foi considerado grave em 11 pacientes (0,5%) recebendo venlafaxina e em 0,5% dos pacientes em tratamento comparativo. O paciente deve ser orientado para comunicar a seu médico o surgimento de rash, urticária ou fenômenos alérgicos relacionados. O tratamento com venlafaxina foi associado com elevação da pressão arterial em alguns pacientes durante os estudos clínicos. Foram observados aumentos médios na pressão diastólica supina da ordem de 2 mmHg, comparados com elevações ligeiramente maiores (aproximadamente 3,5 mmHg) em pacientes tratados com antidepressivos tricíclicos, e reduções de aproximadamente 2 mmHg em pacientes tratados com placebo. Dos 2.181 pacientes recebendo venlafaxina considerou-se que 3% apresentaram aumentos da pressão arterial clinicamente significantes. Esses aumentos foram dose-dependentes. De um modo geral pacientes tratados com doses de até 200 mg/dia apresentaram elevações menos acentuadas, enquanto que num estudo de curto prazo, doses mais elevadas (300 a 375 mg/dia) estiveram associadas a aumentos médios na pressão arterial diastólica supina da ordem de 4 mmHg em torno da 4a semana de tratamento, e de 7 mmHg em torno da 6a semana. A existência de hipertensão arterial prévia, tratada ou não, não parece predispor estes pacientes para elevações adicionais da pressão arterial durante o tratamento com venlafaxina. Para pacientes tratados com doses maiores que 200 mg/dia é aconselhável monitorização rotineira da pressão arterial. Ativação de mania ou hipomania tem sido relatada em pequena proporção de pacientes com distúrbios afetivos maiores tratados com antidepressivos. Durante os estudos clínicos mania ou hipomania ocorreu em 9 pacientes (0,4%) tratados com venlafaxina. Alterações de peso (ganho ou perda) parecem não apresentar uma característica clinicamente importante do tratamento com venlafaxina. Aumento ou redução de peso clinicamente significante foi observado em menos de 1% dos pacientes tratados com venlafaxina em estudos clínicos. Perda de peso dose-dependente (perda média < 1 kg) foi registrada em alguns pacientes recebendo venlafaxina durante os primeiros meses de tratamento. Após o 9o mês, o peso médio começou a aumentar discreta mas significantemente, um efeito freqüentemente observado com antidepressivos tricíclicos. Perda de peso significante (maior ou igual a 7 kg) foi observada em 6 (0,3%) dos 2.181 pacientes tratados com venlafaxina, em nenhum dos pacientes tratados com placebo e em 0,2% dos pacientes tratados com outro antidepressivo. Os estudos clínicos não mostraram evidências de dependência, desenvolvimento de tolerância ou necessidade de aumento contínuo da dosagem com o tempo. Como os dados dos estudos não permitem predizer com segurança o grau de abuso e mal uso de drogas que agem no SNC, após comercialização, os médicos devem avaliar cautelosamente os pacientes quanto à história de abuso de drogas e acompanhar tais pacientes rigorosamente, observando sinais de mau uso e abuso da venlafaxina (desenvolvimento de tolerância, aumento de dose, comportamento droga-dependente). A experiência clínica com venlafaxina em pacientes com doenças sistêmicas concomitantes é limitada. Aconselha-se cautela ao administrar venlafaxina a pacientes com doenças ou condições que possam afetar as respostas hemodinâmicas ou metabólicas. O uso de venlafaxina em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável não foi suficientemente estudado. Estes pacientes foram sistematicamente excluídos dos estudos clínicos. Alterações eletrocardiográficas clinicamente significantes foram observadas em 0,9% dos pacientes tratados com venlafaxina contra 0,2% dos tratados com placebo e 1,4% dos tratados com outras drogas, não ocorrendo anormalidades isoladas em 1% ou mais em qualquer grupo. Nenhuma arritmia grave foi observada em pacientes tratados com venlafaxina e os intervalos PR, QRS ou QTc não foram significantemente prolongados. A freqüência cardíaca média aumentou em cerca de 4 batimentos por minuto durante o tratamento, menos do que o observado com antidepressivos tricíclicos. Em pacientes com insuficiência renal moderada a severa ou portadores de cirrose hepática os clearances de venlafaxina e de seu metabólito ativo estão diminuídos, prolongando as meias-vidas de eliminação dessas substâncias. Uma redução na dosagem ou administração menos freqüente pode ser necessária. Venlafaxina, como todo antidepressivo, deve ser usada com cuidado nesses pacientes. Estudos clínicos foram realizados para avaliar os efeitos de venlafaxina na performance comportamental de indivíduos sadios. Os resultados revelaram que não há comprometimento clinicamente significante no desempenho psicomotor, cognitivo e comportamental de indivíduos sadios. Contudo, qualquer droga psicoativa pode interferir na capacidade de julgamento, raciocínio ou nas atividades motoras. Assim, os pacientes devem ser advertidos sobre o risco de operar equipamentos perigosos, inclusive automóveis, até que estejam razoavelmente seguros de que o tratamento não os afeta. Estudos clínicos com venlafaxina não foram desenhados especificamente com o objetivo de avaliar os efeitos de descontinuação do tratamento, uma vez que os protocolos requeriam descontinuação gradual do mesmo. Contudo, uma análise retrospectiva de pacientes que descontinuaram abruptamente a terapia com doses de 150 mg ou mais por dia, mostrou pouca evidência de sintomas de abstinência. No grupo de 2.181 pacientes tratados com venlafaxina somente 6 pacientes (0,3%) apresentaram sintomas significantes supostamente relacionados à suspensão da droga ou redução da dosagem. Esses sintomas incluíram fadiga, tonturas, vertigens, labilidade afetiva, distúrbios do sono, náuseas, diarréia, distúrbios de equilíbrio, queixas respiratórias e visuais e sudorese, e, em um paciente, um episódio hipomaníaco. Todos os seis pacientes haviam recebido doses de 150 mg/dia ou mais. A ocorrência de sintomas de abstinência com antidepressivos tricíclicos é bem conhecida. Até que maiores informações referentes à venlafaxina estejam disponíveis, recomenda-se que a dosagem seja reduzida progressivamente (ver Posologia - Interrupção do tratamento com venlafaxina) e o paciente monitorizado. Uso em pacientes idosos: Aparentemente não há maiores riscos no uso de venlafaxina em pacientes idosos saudáveis. Venlafaxina foi estudada em um total de 229 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Esta população inclui 152 pacientes (7%) do total de 2.181 pacientes incluídos em estudos Fase II/III e 77 pacientes de um estudo aberto para avaliação de segurança e aceitação clínica do tratamento a longo prazo com venlafaxina em pacientes idosos deprimidos. Todos os 229 pacientes idosos foram avaliados na determinação do perfil de segurança. Os efeitos mais comumente relatados na população idosa foi similar aos relatados na população total dos 2.181 pacientes. Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade: Não foram observadas evidências de carcinogênese, mutagênese ou prejuízo da fertilidade em estudos toxicológicos em animais. Venlafaxina foi administrada por via oral a camundongos e ratos por 18 e 24 meses, respectivamente, em doses de até 120 mg/kg/dia (16 vezes a dose humana máxima recomendada). Não foi constatada carcinogênese devido à droga. Venlafaxina não apresentou nenhuma atividade mutagênica, conforme evidenciado pelos resultados dos seguintes ensaios: ensaio de mutação reversa em bactéria (Teste de Ames); ensaio de mutação em células de mamíferos; ensaio de aberração cromossômica, ou ensaio de troca na cromátide-irmã em cultura de células de ovário de hamster chinês; e ensaio de cromossomo in vivo com células de medula óssea de ratos. Venlafaxina também não apresentou nenhuma atividade de transformação em células BALBc-3T3. Sinais de toxicidade farmacológica foram observados em ratos machos e fêmeas com doses de 30 e 60 mg/kg/dia de venlafaxina (aproximadamente 4 e 8 vezes a dose humana máxima recomendada, respectivamente), mas nenhum efeito adverso foi observado na fertilidade ou no desempenho reprodutivo geral. Diminuição no tamanho fetal e peso dos filhotes no nascimento com 60 mg/kg/dia pode ser correlacionado com toxicidade materna. Em um estudo de toxicidade perinatal, observou-se uma diminuição na sobrevida fetal após nascimento, com doses de 40 e 80 mg/kg/dia (aproximadamente 5 a 11 vezes a dose humana máxima recomendada, respectivamente) e foi considerado como conseqüência dos cuidados maternais diminuídos relacionados à droga, um efeito também observado com outros antidepressivos. Nenhum efeito teratogênico foi observado. Uso durante a gravidez: Em um estudo de teratogenicidade em ratos, venlafaxina foi administrada oralmente em doses de até 80 mg/kg/dia (aproximadamente 11 vezes a dose humana máxima recomendada). Fetotoxicidade caracterizada por retardo do crescimento foi observada na dose de 80 mg/kg/dia; isto pode estar relacionado com toxicidade materna neste nível de dose. A sobrevida fetal e o desenvolvimento morfológico não foram afetados por qualquer dose administrada. Em outro estudo de teratogenicidade, administrou-se em coelhos doses de até 90 mg/kg/dia de venlafaxina (aproximadamente 12 vezes a dose humana máxima recomendada). Fetotoxicidade evidenciada por reabsorção e perda fetal mostrou-se levemente aumentada na dose de 90 mg/kg/dia; estes efeitos podem estar correlacionados com toxicidade materna. Nenhum efeito teratogênico associado a venlafaxina foi observado com as espécies em qualquer dose. Doze casos de gravidez foram relatados entre as mulheres sob tratamento com venlafaxina durante estudos clínicos, o que equivale a uma incidência de 1,3% entre as 927 mulheres com até 40 anos de idade. (Não houve casos de gravidez em mulheres com mais de 40 anos.) Houve dois casos de aborto espontâneo em mulheres com história anterior de aborto espontâneo, não tendo relação provável com a droga. Uma gravidez tubária ectópica também ocorreu em paciente com história anterior de dois abortos espontâneos. Cinco nascimentos a termo ocorreram com bebês saudáveis e pesos normais para cada caso. O tempo de exposição fetal à venlafaxina nestes casos de gravidez foi estimado entre 10 e 60 dias. Escala Apgar normal foi obtida nas quatro crianças expostas à venlafaxina que foram avaliadas. Baseado nestes dados limitados, a exposição à venlafaxina no primeiro trimestre de gravidez não pareceu causar qualquer anormalidade em gravidez levada a termo, confirmando as observações pré-clínicas descritas acima. Entretanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Venlafaxina não deve ser usada durante a gravidez, a menos que o benefício potencial seja superior ao risco. As pacientes devem ser orientadas a notificar o médico em caso de gravidez ou se pretenderem engravidar durante o tratamento. Uso durante a lactação: Não se sabe se venlafaxina e seus metabólitos são excretados no leite humano, portanto o seu uso em lactantes não é recomendado. Uso pediátrico: Venlafaxina não é recomendada para uso pediátrico, pois sua eficácia e segurança não foram determinadas em indivíduos abaixo de 18 anos.
Interações medicamentosas - Inibidores da monoaminoxidase: O uso concomitante de venlafaxina em pacientes que estão tomando inibidores da MAO é contra-indicado (ver Precauções). Como com outros medicamentos, existe a possibilidade de interação por vários mecanismos. A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina são ligadas a proteínas plasmáticas numa proporção menor do que 35%. Conseqüentemente, não são esperadas interações medicamentosas devido à ligação de venlafaxina a proteínas plasmáticas. O risco de usar a venlafaxina em combinação com outras drogas que agem no SNC não foi avaliado sistematicamente (com exceção das drogas descritas abaixo). Conseqüentemente, deve-se ter cautela caso seja necessário o uso combinado destes medicamentos com a venlafaxina. Os perfis farmacocinéticos da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina não foram alterados quando venlafaxina e diazepam, ou venlafaxina e lítio, foram administrados simultaneamente a voluntários sadios. A venlafaxina não teve efeito sobre os perfis farmacocinéticos do diazepam ou do lítio nestes estudos. A administração de venlafaxina não afetou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam. Os perfis farmacocinéticos de venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina e etanol não sofreram alterações quando venlafaxina e etanol foram administrados simultaneamente a voluntários sadios que consumiam álcool ocasionalmente (88 a 887 ml de etanol por mês). A administração de venlafaxina em um regime estável não potencializou os efeitos psicomotores ou psicométricos induzidos pelo etanol nestes mesmos etilistas sociais quando eles não estavam recebendo venlafaxina. A cimetidina inibiu o metabolismo de primeira passagem da venlafaxina mas não teve efeito aparente na formação ou eliminação da O-desmetilvenlafaxina, a qual está presente na circulação sistêmica em quantidade muito maior. Conseqüentemente, espera-se que a atividade farmacológica total da venlafaxina mais a O-desmetilvenlafaxina aumente apenas ligeiramente. Nenhum ajuste posológico parece necessário quando a venlafaxina é co-administrada com cimetidina. Entretanto, para pacientes idosos ou pacientes com disfunção hepática que estejam recebendo venlafaxina e cimetidina concomitantemente o grau de interação é desconhecido e potencialmente pode ser mais pronunciado. Para tais pacientes recomenda-se monitorização clínica. Reações ocorridas em pacientes que tomaram venlafaxina concomitantemente a agentes anti-hipertensivos ou hipoglicemiantes em ensaios clínicos, foram avaliadas retrospectivamente para verificar se haveria um padrão sugestivo de interação droga-droga. Não há evidência de incompatibilidade entre venlafaxina e agentes anti-hipertensivos ou hipoglicemiantes. Não há estudos clínicos avaliando os benefícios do uso combinado de venlafaxina e outros antidepressivos.
Reações adversas - Comumente observadas: As reações adversas mais comumente observadas com o uso de venlafaxina e que não ocorreram com a mesma incidência em pacientes tratados com placebo foram sintomas relacionados ao sistema nervoso, incluindo tontura, boca seca, insônia, nervosismo e sonolência; sintomas gastrintestinais, incluindo anorexia, constipação e náuseas; e anormalidades da ejaculação ou orgasmo, sudorese e astenia. A ocorrência dos efeitos colaterais mais freqüentes foi dose-dependente. As reações adversas geralmente diminuem em intensidade e freqüência com a continuação do tratamento. Interrupção do tratamento: 19% dos 2.181 pacientes que receberam venlafaxina em estudos clínicos interromperam o tratamento principalmente por causa dos efeitos colaterais, contra 6% dos pacientes tratados com placebo e 22% dos tratados com outros antidepressivos. As reações que mais freqüentemente levaram à interrupção do tratamento com venlafaxina foram sintomas relacionados ao sistema nervoso central: principalmente sonolência (4%), insônia (4%), tontura (3%), nervosismo (3%), boca seca (2%), ansiedade (2%), depressão (1%); sintomas gastrintestinais, principalmente náusea (6%), vômitos (1%), anorexia (1%) e constipação (1%); sintomas gerais, principalmente cefaléia (3%) e astenia (2%); sintomas cutâneos, principalmente sudorese (2%); anormalidade de acomodação (1%); sintomas geniturinários, incluindo impotência (2% dos homens) e anormalidades da ejaculação ou orgasmo (1%). Reações observadas durante a avaliação clínica de venlafaxina: Doses múltiplas de venlafaxina foram administradas a 2.181 pacientes durante as Fases II e III dos ensaios clínicos. Os efeitos indesejados associados à administração foram registrados por investigadores clínicos usando terminologia descritiva de sua própria escolha. Conseqüentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de pacientes que apresentaram reações adversas, sem primeiro agrupá-los em tipos semelhantes de efeitos indesejáveis dentro de um número limitado de categorias de reações padronizadas. Nas tabulações que se seguem, foi usada uma terminologia padrão de um dicionário (COSTART) para classificar os efeitos adversos relatados. As freqüências apresentadas, portanto, representam a proporção de pacientes que receberam venlafaxina e que apresentaram uma reação do tipo citado em pelo menos uma ocasião durante o tratamento. Todas as reações relatadas foram incluídas, com exceção daquelas que o investigador julgou como não sendo relacionadas à droga. Quando o termo COSTART para determinada reação era tão genérico que se tornava não-informativo, o mesmo foi substituído por um termo mais informativo. É importante enfatizar que, embora estes efeitos tenham sido observados durante o tratamento com venlafaxina, nem todos estão necessariamente relacionados ao uso da droga. As reações foram classificadas por sistema corporal e enumeradas em ordem decrescente de freqüência usando as seguintes definições: Categoria 1 (freqüentes): reações adversas que ocorrem em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; Categoria 2 (infreqüentes): reações adversas que ocorrem em menos de 1/100 a 1/1.000 pacientes; Categoria 3 (raros): reações adversas que ocorrem em menos de 1/1.000 pacientes. Sintomas gerais: Freqüentes: astenia*, calafrios, cefaléia*, dor, dor abdominal*, lombalgia, dor toráxica. Infreqüentes: distensão abdominal, edema da face, edema generalizado, febre, infecção, sensação de mal-estar, rigidez do pescoço, dor subesternal, cervicalgia, testes de laboratório anormais, reações de fotossensibilidade, síndrome gripal. Raros: reações alérgicas, monilíase, neoplasma, ausência de efeito da droga, superdosagem, superdosagem intencional, dor pélvica, síndrome de abstinência, reação de exacerbação, halitose, odor corporal, lesão acidental, lesão intencional. Sistema cardiovascular: Freqüentes: hipertensão*, hipotensão postural, palpitações*, taquicardia, vasodilatação*. Infreqüentes: anormalidades do eletrocardiograma, extra-sístoles ventriculares, hipotensão, enxaqueca, síncope, distúrbios vasculares periféricos. Raros: arritmia, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bradicardia sinusal, bloqueio de ramo, extra-sístoles, hemorragia, flebite, depressão do segmento ST, varizes. Sistema digestivo: Freqüentes: anorexia*, aumento do apetite*, constipação*, diarréia*, dispepsia*, eructação, flatulência*, náuseas*, vômitos*. Infreqüentes: colite, disfagia, edema da língua, esofagite, gastrite, gengivite, glossite, melena, estomatite, distúrbios dentários, ulcerações orais, distúrbios retais, úlcera gástrica. Raros: abscessos periodontais, queilite, descoloração da língua, boca seca, gastroenterite, distúrbios gastrintestinais, hemorragia gengival, hemorragia retal, hematêmese, lesão hepática, alteração nos testes de função hepática, aumento da salivação, estomatite ulcerativa, alteração das fezes. Sistema endócrino: Raro: aumento da atividade pituitária. Sistema hematológico e linfático: Freqüente: equimoses. Infreqüentes: anemia, leucocitose, leucopenia, trombocitemia, trombocitopenia. Raros: anemia hipocrômica, basofilia, cianose, linfadenopatia, linfocitose, plaquetas anormais, glóbulos brancos anormais. Sistema metabólico e nutricional: Freqüentes: aumento de peso*, perda de peso. Infreqüentes: edema, edema periférico, glicosúria, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipocalemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento da aspartato aminotransferase (AST), sede. Raros: bilirrubinemia, aumento do nitrogênio uréico plasmático (BUN), aumento da creatinina, diabetes mellitus, hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipoglicemia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da alanina aminotransferase (ALT), intolerância ao álcool. Sistema musculoesquelético: Freqüente: mialgia. Infreqüentes: artralgia, miastenia. Raros: contraturas tendinosas, distúrbios articulares, tenossinovite, contrações musculares. Sistema nervoso central: Freqüentes: agitação*, amnésia, ansiedade*, confusão, despersonalização, depressão, tontura*, alteração dos sonhos, labilidade emocional, hipertonia, hipestesia, insônia*, diminuição da libido*, nervosismo*, parestesia*, sonolência*, alteração do pensamento, tremores*, trismo, boca seca*, retenção urinária. Infreqüentes: apatia, ataxia, estimulação nervosa central, incoordenação, euforia, alucinações, hostilidade, hiperestesia, hipercinesia, hipotonia, aumento da libido, reação maníaca, mioclonia, neurose, reação paranóide, parestesia perioral, psicose, distúrbios da fala, tiques, vertigens, distúrbios do sono. Raros: acatisia, acinesia, afasia, convulsão, demência, diplopia, dependência de drogas, síndrome extrapiramidal, hipocinesia, nistagmo, distúrbios da personalidade, aumento dos reflexos, estupor. Sistema respiratório: Freqüentes: faringite, rinite, bocejos. Infreqüentes: asma, bronquite, aumento de tosse, dispnéia, epistaxe, laringismo, sinusite, alterações da voz. Raros: hipoxia, laringite, distúrbios pulmonares. Pele e anexos: Freqüentes: sudorese*, rash*, prurido. Infreqüentes: acne, alopecia, Herpes simplex, distúrbios das unhas, pele seca, urticária, distúrbios capilares. Raros: dermatite de contato, dermatite esfoliativa, eczema, descoloração capilar, hirsutismo, erupção maculopapular, erupção vesiculobolhosa, distúrbios da pele. Órgãos dos sentidos: Freqüentes: anormalidade na acomodação visual*, midríase, desvios do paladar, tinido, alteração da visão. Infreqüentes: conjuntivite, diplopia, distúrbios dos ouvidos, exoftalmia, distúrbios oculares, ceratoconjuntivite, otalgia, dor ocular, parosmia, fotofobia, distúrbios da refração, perda do paladar, defeitos do campo visual, distúrbios na secreção de lágrimas. Raros: ambliopia, catarata, cromatopsia, lesões na córnea, opacidade da córnea, glaucoma, hemorragia ocular, hiperacusia, miose, papiledema, distúrbios nas pupilas, distúrbios na retina, distúrbios vasculares da retina, uveíte, distúrbios do humor vítreo, olhos secos. Sistema urogenital: Freqüentes: anormalidades da ejaculação ou orgasmo*, impotência*, alteração da freqüência urinária*, dificuldade para urinar, anorgasmia. Infreqüentes: albuminuria, dismenorréia, disúria, hemorragia vaginal, hematúria, infecção do trato urinário, menorragia, distúrbios menstruais, metrorragia, noctúria, mastalgia, anormalidades urinárias, distúrbios do trato urinário, urgência urinária. Raros: aborto, amenorréia, endurecimento mamário, cristalúria por sais de cálcio, cistite, hipomenorréia, incontinência urinária, lactação em mulheres, leucorréia, neoplasma mamário, poliúria, priapismo, piúria, distúrbios nos testículos, vaginite, dor vesical, distúrbios urogenitais. (* Incidência ³ 3%.) Nota: Veja na Tabela as reações mais freqüentes ocorridas durante os estudos clínicos que inclui as reações consideradas como sendo relacionadas à droga, bem como aquelas para as quais a droga constitui uma causa remota.
Posologia - Dose usual: A dose usualmente recomendada é de 75 mg/dia administrada em duas tomadas de 37,5 mg. Se após algumas semanas for necessário melhorar a resposta clínica, a dose pode ser aumentada para 150 mg/dia em duas tomadas de 75 mg. Rápido início de ação: Quando for necessário rápido início de ação, por exemplo, em pacientes hospitalizados ou severamente deprimidos, a dose inicial recomendada é de 150 mg diários, dividida em três tomadas (50 mg, três vezes ao dia). A dose diária deve então ser aumentada em 50-75 mg a cada dois ou três dias até que a resposta desejada seja alcançada. A dose máxima diária recomendada é de 375 mg. Redução progressiva da dosagem deve então ser efetuada, até se atingir a dose usual compatível com boa resposta clínica e boa tolerância pelo paciente. As recomendações resultaram de ensaios clínicos nos quais a venlafaxina foi estudada em doses entre 75 e 375 mg por dia, divididas em duas ou três doses. É recomendável que venlafaxina seja administrada com alimentos. Pacientes com insuficiência renal ou hepática: Pacientes portadores de insuficiência renal e/ou hepática devem receber doses menores de venlafaxina. As seguintes reduções na posologia, baseadas em estudos farmacocinéticos em voluntários não-deprimidos são recomendadas como orientação inicial para pacientes com insuficiência renal ou hepática. Pacientes com taxa de filtração glomerular (GFR) inferior a 30 ml/min devem ter sua dose diária reduzida em 50%. Como as meias-vidas de venlafaxina e de seu principal metabólito estão prolongadas em pacientes com insuficiência renal severa, a dose total diária pode ser administrada uma vez ao dia. Venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina apresentam baixa depuração na hemodiálise. Mesmo assim, recomenda-se que a dose diária de venlafaxina seja administrada a pacientes que necessitem de diálise após a conclusão da sessão de diálise. Pacientes com insuficiência hepática moderada (que poderia ser indicada por um tempo de protrombina de 14 a 18 segundos) devem também ter sua posologia reduzida em 50%. Maiores reduções na dosagem devem ser consideradas em pacientes com graus mais severos de insuficiência hepática. Pacientes idosos: Nenhum ajuste da posologia usual é recomendado para pacientes idosos somente em função da idade. Entretanto, como com qualquer outro antidepressivo, deve-se tomar cuidado no tratamento de idosos. Ao individualizar a posologia, precauções adicionais devem ser tomadas para aumentar a dose. Manutenção/continuação/tratamento de longo prazo: O médico deve reavaliar periodicamente o benefício do tratamento de longo prazo. Há concordância geral em que episódios agudos de depressão maior requerem vários meses ou mais de terapia farmacológica contínua. Não se sabe se a dose necessária para induzir a remissão é idêntica à dose necessária para manter a eutimia. Em ensaios clínicos placebo-controlados com venlafaxina, o índice de recidiva após 12 meses de tratamento foi significantemente menor do que com o placebo. Durante os ensaios clínicos com venlafaxina 825 pacientes receberam a droga por 3 meses ou mais, 660 pacientes por 6 meses ou mais, 373 por 1 ano ou mais e 32 pacientes foram tratados por 2 anos ou mais. Interrupção do tratamento com venlafaxina: Embora os estudos clínicos não tenham mostrado qualquer tendência para síndrome de abstinência, quando terapia com venlafaxina mantida por mais de 1 semana é interrompida, recomenda-se que a dosagem seja reduzida gradualmente para minimizar os riscos de sintomas de abstinência. Pacientes que receberem venlafaxina por 6 semanas ou mais devem ter a dose reduzida gradualmente ao longo de 1 semana. Se possível, pacientes recebendo altas doses de venlafaxina para rápido início de ação e que necessitem interromper o tratamento devem também fazê-lo gradualmente no período de 1 semana. O paciente deve ser orientado para consultar seu médico antes de interromper abruptamente o tratamento com venlafaxina.
Conduta na superdosagem - No tratamento da superdosagem deve-se considerar a possibilidade da ingestão de múltiplos agentes. O médico deverá considerar o contato com um centro de controle de intoxicações no tratamento de qualquer superdosagem. Entre os pacientes incluídos nos estudos clínicos foram relatados 11 casos de superdosagem aguda com venlafaxina, isoladamente ou em combinação com outras drogas e/ou álcool. A maioria dos relatos envolvia ingestão em que a dose tomada de venlafaxina foi estimada em tendo sido várias vezes a dose terapêutica usual. Nos 2 pacientes que tomaram as doses mais altas, as mesmas foram estimadas em aproximadamente 2,5 g e 0,75 g. Os níveis plasmáticos resultantes de venlafaxina foram 2,35 e 2,43 mcg/ml, respectivamente, e os níveis plasmáticos de O-desmetilvenlafaxina foram 1,30 e 1,15 mcg/ml, respectivamente. Todos os 11 pacientes se recuperaram sem seqüelas. A maioria dos pacientes não relatou sintomas. Entre os demais, sonolência foi o sintoma mais comumente referido. Leve taquicardia sinusal foi observada em 3 pacientes. Não houve registro de convulsões, desconforto respiratório, distúrbios cardíacos significativos ou alterações significativas em exames de laboratório em qualquer dos 11 pacientes. Entretanto, convulsões e dificuldade respiratória ocorreram em um paciente adicional durante estudo em andamento, que ingeriu uma quantidade estimada em 2,75 g de venlafaxina com naproxeno e tiroxina. Convulsões generalizadas e coma ocorreram como conseqüência e foi necessária reanimação de emergência. A recuperação foi boa, sem seqüelas. Tratamento da superdosagem: Assegure uma via respiratória adequada, oxigenação e ventilação. Monitorização do ritmo cardíaco e dos sinais vitais é indicada. Medidas gerais de suporte e sintomáticas também são recomendadas. Deve-se considerar o uso de carvão ativado, indução de vômitos ou lavagem gástrica. Não são conhecidos antídotos específicos para a venlafaxina. A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina não são consideradas como dialisáveis porque o clearance por hemodiálise de ambos compostos é baixo.
Atenção - Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.
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