ZYPREXA (Eli Lilli).

Olanzapina

Apresentações
ZYPREXA® é apresentado em comprimidos revestidos de 5 mg em blisters, acondicionados em caixas com 14 e 28 comprimidos; 10 mg em blisters, acondicionados em caixas com 14, 28 e 56 comprimidos. Nota: Os comprimidos de 10 mg serão apresentados também em embalagem hospitalar com 56 comprimidos.

Indicações
A olanzapina é indicada para o tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outras psicoses onde os sintomas positivos (p. ex.: delírios, alucinações, alterações de pensamento, hostilidade e desconfiança) e/ou sintomas negativos (p. ex.: afeto diminuído, isolamento emocional e social, pobreza de linguagem) são proeminentes. A olanzapina alivia também os sintomas afetivos secundários comumente associados com esquizofrenia e distúrbios relacionados. A olanzapina é eficaz no tratamento de manutenção, uma vez alcançada a melhora clínica nos pacientes que responderam ao tratamento inicial.

Contra-indicações
ZYPREXA® é contra-indicado nos pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente do produto.

Advertências
Síndrome neuroléptica maligna (SNM): Nos estudos clínicos não foram reportados casos de SNM nos pacientes recebendo olanzapina. Contudo, a SNM, uma síndrome complexa e potencialmente fatal, tem sido reportada em associação com outras drogas antipsicóticas. As manifestações clínicas da SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir elevação da creatinina fosfoquinase, mioglubinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Manifestações clínicas de SNM ou a presença de febre alta sem manifestações clínicas de SNM requerem interrupção de todas as drogas antipsicóticas, incluindo a olanzapina. Discinesia tardia: Em estudos comparativos com haloperidol com duração maior que 6 semanas, a olanzapina foi associada com incidência menor (estatisticamente significante) de discinesia proveniente do tratamento. Contudo, porque o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição a longo prazo às medicações antipsicóticas, deve-se considerar a redução da dose ou a interrupção da droga se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente. Esses sintomas podem piorar com o tempo ou mesmo aparecerem após a interrupção do tratamento.

Precauções
Provas de função hepática: Ocasionalmente, têm sido observadas, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas ALT e AST. Devem ser tomadas precauções em pacientes com ALT e/ou AST elevadas, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em pacientes com doenças preexistentes associadas com reserva funcional hepática limitada e em pacientes que estejam sendo tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da ALT e/ou AST durante o tratamento, é necessário acompanhamento cuidadoso e deve-se considerar a redução da dose. Convulsões: Como com outras drogas antipsicóticas, a olanzapina deve ser usada com cuidado em pacientes com histórico de convulsões ou com doenças relacionadas com convulsões. Índices hematológicos: Como com outras drogas antipsicóticas, deve-se tomar cuidado quando usar olanzapina nos seguintes tipos de pacientes: pacientes que por qualquer razão tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos; em pacientes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por drogas; em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia; e em pacientes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Em estudos clínicos um número significante de pacientes com neutropenia relacionada com clozapina ou com história de agranulocitose receberam olanzapina sem recorrência. Atividade anticolinérgica: A experiência durante os estudos clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos anticolinérgicos. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a pacientes com hipertrofia prostática, íleo paralítico, glaucoma de ângulo estreito ou condições relacionadas. Antagonismo dopaminérgico: A olanzapina exibe antagonismo à dopamina in vitro, e em teoria, pode antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina como com outras drogas antipsicóticas. Atividade no SNC: Devido aos efeitos primários da olanzapina no SNC, deve-se tomar cuidado adicional quando for administrada em combinação com outras drogas que atuem em nível central, incluindo o álcool. Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade e toxicidade animal: Baseado nos resultados de estudos em ratos e camundongos, conclui-se que a olanzapina não é carcinogênica. Achados significantes em estudos de oncogenicidade foram limitados a um aumento na incidência de adenocarcinomas mamários em fêmeas de ratos e camundongos. Este é um achado comum em roedores tratados com drogas que aumentam a secreção de prolactina e não tem significado direto para humanos. A olanzapina não foi mutagênica em uma extensa bateria de testes padrão, que incluiu testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos. Em estudos animais a olanzapina não teve efeitos teratogênicos. A sedação afetou o desempenho no acasalamento dos ratos machos. Os ciclos de cio foram afetados com doses de 1,1 mg/kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que receberam 3 mg/kg (9 vezes a dose máxima humana). Na ninhada de ratos que receberam olanzapina foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de atividade da prole. Nos estudos em animais com olanzapina os principais achados hematológicos foram citopenias periféricas reversíveis em cães individuais tomando altas doses de olanzapina (24 a 30 vezes a dose humana diária máxima), diminuições dose-relacionadas de linfócitos e neutrófilos em camundongos e linfopenia secundária à desnutrição em ratos. Uns poucos cães tratados com 24 a 30 vezes a dose humana diária máxima desenvolveram neutropenia reversível ou anemia hemolítica reversível entre um e 10 meses de tratamento. Os efeitos nos parâmetros hematológicos em cada espécie relacionou-se com células sangüíneas circulantes, e nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea foi encontrada em quaisquer das espécies examinadas. Uso na gravidez e lactação: Não há estudos adequados e bem controlados com olanzapina em mulheres grávidas. As pacientes devem ser avisadas para notificarem seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem engravidar durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência em humanos é limitada, esta droga deve ser usada na gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. A olanzapina foi excretada no leite de ratas tratadas durante a lactação. Não se sabe se a olanzapina é excretada no leite humano. As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentarem no caso de estarem recebendo olanzapina. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas: Devido ao fato da olanzapina poder causar sonolência, os pacientes devem ser alertados quando operarem máquinas, incluindo veículos a motor.

Interações medicamentosas
O metabolismo da olanzapina pode ser afetado por inibidores ou indutores das isoformas do citocromo P450, especificamente a atividade da isoforma CYP1A2. O clearance da olanzapina foi aumentado pelo fumo ou co-administração de carbamazepina. Tabagismo e carbamazepina são conhecidos indutores da atividade de CYP1A2. Inibidores potentes da atividade do CYP1A2 podem diminuir o clearance da olanzapina. A olanzapina não é um inibidor potente da atividade do CYP1A2. A farmacocinética da teofilina, uma droga metabolizada principalmente pelo CYP1A2, não é alterada pela olanzapina. Em estudos clínicos, as seguintes drogas foram administradas com doses únicas de olanzapina e não mostraram inibição do metabolismo: imipramina ou seu metabólito, a desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4, CYP2C19). A olanzapina também não revelou interação quando administrada com lítio ou com biperideno. As concentrações steady state de olanzapina não afetaram a farmacocinética do etanol. No entanto, podem ocorrer efeitos farmacológicos aditivos, tal como aumento de sedação, quando o etanol é ingerido junto com a olanzapina. Uma dose única de um antiácido contendo alumínio e magnésio ou cimetidina não afetou a biodisponibilidade oral da olanzapina. A administração concomitante de carvão ativado reduziu a biodisponibilidade oral da olanzapina de 50% a 60%. A absorção da olanzapina não é afetada pelo alimento. Nos estudos in vitro com microssomas de fígado humano, a olanzapina mostrou pequeno potencial para inibir as isoformas do citocromo P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A.

Reações adversas
Dados de estudos clínicos: A olanzapina foi administrada a 2.500 pacientes, em estudos controlados abertos e duplo-cegos, com pacientes internados e de ambulatório sob tratamento de curta e longa duração. Os únicos efeitos indesejáveis considerados freqüentes (> 10%), associados com o uso da olanzapina em estudos clínicos, foram sonolência e aumento de peso. As concentrações de prolactina no plasma foram elevadas em 34% dos pacientes tratados com olanzapina, porém, foram elevações leves e transitórias (estatisticamente não houve diferença quando comparado com placebo) e com raras manifestações clínicas (p. ex.: ginecomastia, galatorréia e hipertrofia mamária). Na maior parte dos pacientes os níveis voltaram a limites normais sem interrupção do tratamento. Os efeitos indesejáveis considerados ocasionais (1%-10%), associados com o uso da olanzapina em estudos clínicos, foram tontura, acatisia, aumento de apetite, edema periférico, hipotensão ortostática, boca seca e constipação. Foram observadas ocasionalmente elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas, ALT/SGPT e AST/SGOT. Foi também ocasionalmente observada eosinofilia assintomática.

Posologia e administração
A dose inicial recomendada de olanzapina é 10 mg/dia, administrada uma vez ao dia, independente das refeições, uma vez que a absorção não é afetada pelo alimento. A variação de dose de olanzapina é de 5 a 20 mg por dia. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica. Aumento de dose acima da dose diária de rotina de 10 mg só é recomendado após avaliação clínica apropriada. Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa de 5 mg por dia, para pacientes geriátricos, quando os fatores clínicos justificarem. Uma dose inicial de 5 mg pode ser considerada também para pacientes com insuficiência renal grave ou hepática moderada. Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa em pacientes que exibem uma combinação de fatores (sexo feminino, geriátrico, não-tabagista) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina. A olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.