Cloridrato de bupropiona
Apresentação
ZYBAN® é apresentado na forma de comprimidos de liberação
lenta, contendo 150 mg de cloridrato de bupropiona, acondicionados em blister
e embalados em cartucho com 60 comprimidos.
Composição
Cada comprimido contém: Cloridrato de bupropiona 150 mg; Excipientes
(celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, cloridrato de cisteína,
estearato de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol,
polissorbato 80, corantes azul FD & C no 2 e vermelho FD & C no 40 e
cera de carnaúba) q.s.p. 1 comprimido.
Características
Mecanismo de ação: A bupropiona é um inibidor, relativamente
seletivo, da recaptação de catecolaminas (norepinefrina e dopamina),
com mínimo efeito na recaptação de indolaminas (serotonina)
e não inibindo a monoaminoxidase (MAO). O exato mecanismo de ação
através do qual a bupropiona aumenta a capacidade dos pacientes em abster-se
do ato de fumar é desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ação
da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
Minimizando os sintomas da abstinência nicotínica. Absorção:
Após administração oral da bupropiona a voluntários
sadios, os picos de concentração plasmática são
alcançados após aproximadamente 3 horas. A bupropiona e seus metabólitos
apresentam cinética linear, após administração crônica
de 150 a 300 mg por dia. Não existem alterações significativas
na absorção da bupropiona, quando administrada com alimentos.
Distribuição: A bupropiona é largamente distribuída
com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2.000 l.
A extensão de ligação do metabólito treo-hidroxibupropiona
às proteínas é cerca da metade do que é observado
com a bupropiona. Metabolismo: A bupropiona é extensivamente metabolizada
em humanos. Três metabólitos da bupropiona foram identificados:
a hidroxibupropiona, e os isômeros amino-álcool treo-hidroxibupropiona
e eritro-hidroribupropiona. Estes metabólitos podem ter importância
clínica, quando suas concentrações plasmáticas são
maiores que as da bupropiona. Os picos de concentrações plasmáticas
da hidroxibupropiona e da treo-hidroxibupropiona são alcançados
aproximadamente 6 horas após a administração de uma única
dose de ZYBAN®. A eritro-hidroxibupropiona não pode ser medida no
plasma após uma única dose de ZYBAN®. Os metabólitos
ativos são posteriormente metabolizados a metabólitos inativos
e excretados na urina. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é
metabolizada aos seus principais metabólitos primariamente pelo CYP2B6,
e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido
na formação da treo-hidroxibupropiona. A bupropiona e a hidroxibupropiona
são inibidores relativamente fracos da isoenzima CYP2D6 com valores de
Ki de 21 e 13,3 µM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam
extensivamente a isoenzima CYP2B6, a administração concomitante
de bupropiona e desipramina resultou em um aumento da Cmáx e AUC da desipramina
de 2 e 5 vezes, respectivamente. Este efeito permaneceu pelo menos por sete
dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona
não é metabolizada pela via CYP2D6, a desipramina não afeta
a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado quando ZYBAN®
é administrado com substratos da via CYP2D6. Após a administração
de uma dose única de bupropiona, não existe nenhuma diferença
da Cmáx, meia-vida, Tmáx, AUC ou clearance da bupropiona ou de
seus principais metabólitos, entre fumantes e não-fumantes. A
bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo, em animais, após
administração subcrônica. Em humanos, não existem
evidências de indução enzimática da bupropiona e
hidroxibupropiona, em voluntários ou pacientes recebendo as doses recomendadas
de bupropiona, por 10 a 45 dias. Eliminação: Após administração
oral de 200 mg de bupropiona marcada com 14C em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada
foram eliminados na urina e fezes, respectivamente. A fração da
dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que
está de acordo com o extenso metabolismo da bupropiona. Menos do que
10% desta dose de 14C foi encontrada na urina como metabólitos ativos.
O clearance médio aparente após administração oral
de bupropiona é, aproximadamente, 200 L/H e a meia-vida de eliminação
média da bupropiona é de aproximadamente 20 horas. A meia-vida
de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente
20 horas e sua área sobre a curva, no estado de equilíbrio, é
aproximadamente 17 vezes a da bupropiona. As meias-vidas de eliminação
da treo-hidroxibupropiona e da hidroxibupropiona são mais longas (37
e 33 horas, respectivamente) e os valores da área sobre a curva no estado
de equilíbrio são 8 a 16 vezes maiores do que os valores da bupropiona,
respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seus metabólitos
é alcançado dentro de 8 dias. Pacientes com insuficiência
renal: A farmacocinética da bupropiona na presença de doenças
renais não foi avaliada. A eliminação dos principais metabólitos
da bupropiona pode ser alterada pela redução da função
renal. Pacientes com insuficiência hepática: A meia-vida média
de eliminação da hidroxibupropiona mostrou-se prolongada, em indivíduos
com doença hepática alcoólica quando comparado com indivíduos
saudáveis com idade e peso semelhantes (32,2 ± 13,5 versus 21,2
± 4,9 horas; p < 0,05). As diferenças para a bupropiona e outros
metabólitos, em dois grupos de pacientes, não foram significativas.
Disfunção ventricular esquerda: Durante um estudo de uso crônico
com bupropiona em 14 pacientes com diagnósticos associados de depressão
e disfunção ventricular esquerda, não ocorreram efeitos
aparentes sobre a farmacocinética, quer da bupropiona, quer de seus metabólitos,
em comparação com voluntários hígidos. Idade: Os
efeitos do envelhecimento sobre a farmacocinética da bupropiona e de
seus metabólitos não estão ainda amplamente caracterizados,
porém um estudo envolvendo pacientes entre 18-83 anos de idade, utilizando
300-750 mg diários de bupropiona, 3 vezes ao dia, não revelou
alterações quanto às concentrações plasmáticas
em estado de equilíbrio. Tais dados sugerem inexistir efeitos proeminentes
relacionados à idade. Sexo: Um estudo envolvendo 12 voluntários
do sexo masculino e 12 do sexo feminino não revelou diferenças
relacionadas ao sexo, quanto aos parâmetros farmacocinéticos da
bupropiona. Dados de segurança pré-clínica: Estudos de
oncogenicidade em camundongos e ratos confirmam a ausência de carcinogenicidade
nestas espécies. Foram observadas alterações hepáticas
em animais; isto reflete a ação de um indutor de enzima hepática.
Doses terapêuticas em humanos não demonstraram evidência
de qualquer indução enzimática, o que sugere que os achados
hepáticos em animais de laboratório têm apenas importância
limitada na avaliação do risco da bupropiona.
Indicações terapêuticas
ZYBAN® é indicado no tratamento da dependência à nicotina
e como adjuvante na cessação tabágica ou, eventualmente,
como antidepressivo.
Contra-indicações
ZYBAN® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida
a qualquer componente da fórmula. A bupropiona é contra-indicada
em pacientes com distúrbios convulsivos e diagnóstico atual ou
prévio de bulimia ou anorexia nervosa, uma vez que foi observada uma
alta incidência de convulsões nestes pacientes, quando a bupropiona
foi administrada. ZYBAN® não deve ser administrado a pacientes tratados
com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência
das convulsões é dose-dependente. É contra-indicada a administração
concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), ou o seu uso dentro de
até 14 dias após a interrupção do tratamento com
IMAO.
Precauções e advertências
Crises convulsivas: O risco de convulsão associado ao uso de doses de
até 300 mg/dia, na apresentação de liberação
prolongada (slow release) é da ordem de 0,1% (1/1.000), quando da exposição
crônica ao produto (em média, 8 semanas). É importante destacar
que este risco pode aumentar em até 10 vezes no caso de uso de doses
de 450 a 600 mg/dia. Este risco pode ser minimizado evitando-se fatores predisponentes,
tais como: história patológica pregressa de epilepsia ou de traumatismo
craniano, neoplasia do SNC, abuso de drogas ilícitas ou álcool,
uso de anoréticos ou psicotrópicos, ou ainda diabetes mellitus.
Os pacientes devem ser alertados para não fazerem uso de outros medicamentos
que contenham bupropiona, como por exemplo, Wellbutrin (usado para o tratamento
da depressão). Psicose, confusão e outros fenômenos neuropsiquiátricos:
Em estudos clínicos com ZYBAN® em fumantes não-depressivos,
a incidência de efeitos adversos foi geralmente comparável ao placebo.
Pacientes com depressão tratados com bupropiona, em estudos de depressão,
têm relatado uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos,
incluindo delírio, alucinações, psicose, distúrbio
da concentração, paranóia e confusão. Em alguns
casos, estes sintomas diminuiram com a redução da dose e/ou retirada
do tratamento. Ativação da psicose e/ou mania: A bupropiona, assim
como todo e qualquer antidepressivo, pode precipitar episódios maníacos
em pacientes com desordem bipolar durante a fase de depressão de sua
enfermidade, e pode ativar psicose latente em outros indivíduos suscetíveis.
É esperado que a formulação de liberação
controlada (slow release) da bupropiona exponha os pacientes ao mesmo risco.
Não existem relatos de ativação da psicose ou mania em
estudos clínicos com ZYBAN® conduzidos em fumantes não-depressivos
até o momento. Uso em pacientes com doença sistêmica: Não
existe experiência clínica estabelecendo a segurança de
ZYBAN® em pacientes com história recente de infarto do miocárdio
ou coronariopatia. Por este motivo, deve-se ter precaução com
o uso do produto nestes grupos de pacientes. A bupropiona foi bem tolerada por
pacientes com depressão que tinham anteriormente desenvolvido hipotensão
ortostática enquanto recebiam antidepressivos tricíclicos, e foi
geralmente bem tolerada em um grupo de 36 pacientes deprimidos internados com
insuficiência cardíaca congestiva (ICC) instável. Contudo,
a bupropiona foi associada a um aumento na pressão arterial em posição
supina, em um estudo com pacientes com insuficiência cardíaca congestiva,
resultando na descontinuação do tratamento em dois pacientes por
exacerbação da hipertensão basal. Em estudo comparativo,
6,1% de pacientes tratados com a combinação de ZYBAN® e STN
necessitaram de tratamento emergencial de hipertensão descompensada,
comparados com 2,5%, 1,6% e 3,1% de pacientes tratados com ZYBAN®, STN e
placebo, respectivamente. A maioria destes pacientes tinha evidência de
hipertensão prévia. Três pacientes (1,2%) tratados com a
combinação de ZYBAN® e STN e um paciente (0,4%) tratado com
STN tiveram a medicação do estudo descontinuada devido à
hipertensão, comparados a nenhum dos pacientes tratados com ZYBAN®
ou placebo. Recomenda-se o monitoramento da hipertensão nos pacientes
recebendo a combinação. Uma vez que o cloridrato de bupropiona
e seus metabólitos são completamente metabolizados através
dos rins, e que os metabólitos tendem a sofrer conjugação
no fígado antes da excreção urinária, o tratamento
de pacientes com insuficiência renal ou hepática deve ser iniciado
com doses reduzidas, pois a bupropiona e seus metabólitos podem acumular-se
nestes pacientes, em uma extensão maior do que a usual. Os pacientes
devem ser rigorosamente monitorados quanto a possíveis efeitos tóxicos
dos níveis tissulares e sangüíneos da droga e seus metabólitos.
Gravidez e lactação: A segurança de ZYBAN® na gravidez
humana não foi estabelecida. A avaliação de estudos em
animais não indica efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação
ao desenvolvimento embriofetal, o curso da gestação ou o desenvolvimento
peri e pós-natal. Estudo de fertilidade em ratas não demonstrou
evidências de alterações na fertilidade. Entretanto, como
estudos em animais nem sempre são capazes de prever a resposta em humanos,
o uso de ZYBAN® na gravidez não é recomendado. Foi demonstrado
que a bupropiona e seus metabólitos são excretados pelo leite
materno; portanto, devido às potenciais reações adversas,
recomenda-se que mães que estejam recebendo tratamento com ZYBAN®
não devam amamentar ao seio. Pacientes idosos: A experiência clínica
com a bupropiona não demonstrou qualquer diferença na tolerabilidade
entre pacientes idosos e outros pacientes. Entretanto, a maior sensibilidade
de alguns pacientes idosos não pode ser desconsiderada. Pacientes idosos
são mais suscetíveis a apresentar diminuição da
função renal e por isso necessitam de uma redução
da freqüência da dose.
Interações medicamentosas
Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada em seu principal
metabólito ativo, a hidroxibupropiona, principalmente através
do citocromo P450IIB6 (CYP2B6). Deve-se ter cuidado ao administrar ZYBAN®
concomitantemente com drogas que afetam a isoenzima CYP2B6, tais como a orfenadrina,
ciclofosfamida e isofosfamida. Embora a bupropiona não seja metabolizada
pela isoenzima CYP2D6, estudos in vitro com P450 humanos têm demonstrado
que a bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores da via CYP2B6.
Em um estudo de farmacocinética em humanos, a administração
de bupropiona aumentou os níveis plasmáticos da desipramina. Este
efeito foi mantido por pelo menos 7 dias após a última dose de
bupropiona. O uso concomitante de ZYBAN® com outras drogas metabolizadas
pela isoenzima CYP2D6 não tem sido formalmente estudado. Por este motivo,
a terapia concomitante com drogas predominantemente metabolizadas por esta isoenzima
(tais como: betabloqueadores, antiarrítmicos, SSRIs, TCAs, antipsicóticos)
deve ser iniciada pela dose inferior da faixa de doses da medicação
concomitante. Se ZYBAN® for adicionado ao tratamento em pacientes que já
estejam recebendo drogas metabolizadas pela isoenzima CYP2D6, deve ser considerada
a diminuição da dose da medicação original, particularmente
para aquelas medicações concomitantes com estreito índice
terapêutico. Recomenda-se cautela na administração de ZYBAN®
em pacientes recebendo levodopa. Dados clínicos limitados sugerem uma
maior incidência de reações adversas em pacientes tratados
com bupropiona e levodopa.
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Como ocorre com outras substâncias que atuam no sistema nervoso central,
a bupropiona pode afetar a habilidade de desenvolver tarefas que requeiram raciocínio
ou direção e habilidades cognitivas. Os pacientes devem, por isso,
ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos
de que ZYBAN® não afetou adversamente sua performance.
Reações adversas
Gerais: Febre, dor torácica, astenia. Cardiovasculares: Taquicardia,
vasodilatação, hipotensão postural, elevação
da pressão arterial, fogacho e síncope. Sistema nervoso central:
Convulsões, insônia, tremor, distúrbios de concentração,
cefaléia, tontura, depressão, confusão, agitação
e ansiedade. Insônia: Em um estudo dose-resposta para cessação
do hábito de fumar, 29% dos pacientes tratados com 150 mg/dia de ZYBAN®
e 35% dos pacientes tratados com 300 mg/dia de ZYBAN® experimentaram insônia,
comparados com 21% dos pacientes tratados com placebo. Os sintomas foram suficientemente
severos e requereram descontinuação do tratamento em 0,6% dos
pacientes tratados com ZYBAN® (e em nenhum dos pacientes tratados com placebo).
Em um estudo comparativo, 40% dos pacientes tratados com 300 mg/dia de ZYBAN®,
28% dos pacientes tratados com 21 mg/dia de sistema transdérmico de nicotina
(STN) e 45% dos pacientes tratados com a combinação de ZYBAN®
e STN experimentaram insônia, comparados a 18% dos pacientes tratados
com placebo. Os sintomas foram suficientemente severos e requereram a descontinuação
do tratamento em 0,8% dos pacientes tratados com ZYBAN® (e em nenhum dos
pacientes envolvidos nos outros grupos de tratamento). A insônia pode
ser minimizada evitando-se tomar o medicamento próximo à hora
de dormir e, se necessário, reduzindo-se a dose. Endócrinas e
metabólicas: Anorexia. Gastrointestinais: Secura na boca, distúrbios
gastrintestinais que incluem náuseas e vômitos, dor abdominal e
constipação. Recomenda-se o aumento da ingesta hídrica
durante o início do tratamento. Reações alérgicas:
Reações anafilactóides caracterizadas por prurido, urticária,
angioedema e dispnéia, requerendo tratamento médico, foram relatadas
em cerca de 1-3 para cada 1.000 pacientes nos estudos clínicos de ZYBAN®.
Além disso, houve raros relatos de eritema multiforme, síndrome
de Stevens-Johnson e choque anafilático, associado com a bupropiona.
Órgãos dos sentidos: Zumbido, distúrbios visuais e alterações
do paladar.
Posologia
Adultos: Tratamento inicial: Recomenda-se que o tratamento seja iniciado enquanto
o paciente ainda está fumando, tendo uma data de interrupção
programada para as duas primeiras semanas de tratamento com bupropiona (preferencialmente
na segunda semana). O tratamento deve ser seguido por 7 a 12 semanas. Se o paciente
não apresentar progresso significativo até a sétima semana
de tratamento, é improvável que pare de fumar, e o tratamento
deve ser interrompido. A dose inicial é de 150 mg, administrada diariamente
durante três dias consecutivos, aumentando a seguir para 150 mg, duas
vezes ao dia. Deve-se respeitar um intervalo mínimo de 8 horas entre
doses sucessivas. Sugere-se evitar doses próximas ao horário de
dormir. A dose única máxima não deve exceder 150 mg, e
a dose diária máxima total não deve exceder 300 mg (2 comprimidos).
Terapêutica de manutenção: A avaliação sistêmica
da bupropiona, 300 mg/dia, para a prevenção da recaída,
demonstrou que o tratamento por até 1 ano foi bem tolerado e eficaz.
A decisão de continuar o tratamento por períodos maiores que 12
semanas deve ser estudada individualmente, e considerando-se os eventuais benefícios
para o paciente, quanto ao êxito de cessação tabágica.
Combinação do tratamento com ZYBAN® e sistema transdérmico
de nicotina (STN): A combinação do tratamento com ZYBAN® e
STN pode ser prescrita para a interrupção do hábito de
fumar. O médico deve ler as informações da bula de ambos,
antes do uso da combinação. Recomenda-se em pacientes tratados
com a combinação de ZYBAN® e STN, o monitoramento da pressão
arterial, para detectar eventual pico hipertensivo relacionado ao tratamento.